Instytut Informatyki Teoretycznej i Stosowanej Polskiej Akademii Nauk (IITiS PAN) jest kontynuacją  Zakładu Systemów Automatyki Kompleksowej PAN (ZSAK PAN). Zakład został powołany do życia pod kierownictwem Prof. Stefana Węgrzyna w roku 1966, jako zamiejscowa jednostka warszawskiego Instytutu Automatyki PAN. W 1969 roku Zakład wszedł w skład utworzonego rok wcześniej Centrum Badań Naukowych Polskiej Akademii Nauk w województwie Katowickim z siedzibą w Zabrzu. Po likwidacji Centrum w 1975 roku, jego jednostki, wśród nich ZSAK PAN, podjęły działalność jako placówki naukowe Polskiej Akademii Nauk.

Pierwszą siedzibą Zakładu było pomieszczenie o powierzchni około 20m2 w prowadzonej przez Profesora Stefana Węgrzyna Katedrze Teorii Regulacji Politechniki Śląskiej przy ul. Katowickiej 10 w Gliwicach (obecnie Wydział Elektryczny Politechniki Śląskiej przy ul. Akademickiej 10).

W połowie 1970 roku ZSAK PAN przeniósł się z Politechniki Śląskiej do części pomieszczeń na trzecim piętrze budynku przy ul. Zwycięstwa 21 w Gliwicach, który obecnie jest siedzibą Urzędu Miejskiego w Gliwicach. W skromnej przestrzeni wydzielono pomieszczenie, w którym została zainstalowana nowoczesna wówczas maszyna Odra 1204 z kompilatorem języka Algol-60. Pracownicy dysponowali również językiem dedykowanym  do symulacji układów dynamicznych, a także biblioteką algorytmów w języku Algol- 60.

W 1972 roku Polska Akademia Nauk zakupiła działki przy ulicy Bałtyckiej w Gliwicach w pod wspólny budynek dla Zakładu Systemów Automatyki Kompleksowej PAN i Zakładu Inżynierii Chemicznej i Konstrukcji Aparatury PAN.  We wrześniu 1977 roku oddano do użytku obecną siedzibę Instytutu. W budynku przewidziano klimatyzowane pomieszczenie dla potrzeb laboratorium komputerowego, dwa pomieszczenia laboratoryjne oraz trzy razy więcej pomieszczeń dla pracowników niż w poprzedniej lokalizacji.

Zakład od 1966 roku prowadził prace teoretyczne dotyczące m.in. zastosowania metod aproksymacji stochastycznej do tworzenia modeli obiektów oraz modelowania układów bezpośredniej regulacji cyfrowej z wykorzystaniem maszyny Odra 1003. Identyfikowano własności obiektów i układów złożonych, rozwijano teorię algorytmów sterowania oraz teorię optymalizacji sterowania i struktury układów.

W 1970 roku ZSAK PAN pełnił funkcję koordynatora Problemu Węzłowego 06.1.2 pt.: „Systemy automatyki kompleksowej”. Realizacja tego problemu węzłowego zakładała wybór przykładowych węzłów technologicznych, dla których starano się opracować i zidentyfikować odpowiednie modele matematyczne, a następnie wykorzystać je do syntezy algorytmów komputerowego sterowania.

Rezultaty dały podstawę uruchomienia latach 1976-1980 kolejnej edycji problemów węzłowych. ZSAK PAN pełnił ponownie rolę koordynatora badań objętych Problemem Węzłowym 06.4 „Zintegrowane systemy komputerowego sterowania procesami produkcyjnymi”. Jednocześnie prace badawczo-rozwojowe objęły  opracowanie systemów wspomagania projektowania i uruchamianie systemów mikroprocesorowych. Ich rezultatem t było opracowanie i opatentowanie w 1977 roku układowej emulacji mikroprocesorów jako zasadniczej części prototypu urządzenia RTDS-8 (Real-Time Development System), który wszedł do produkcji w 1981 roku. Następnie zaprojektowano mikrokomputer ComPAN-8, którego produkcję rozpoczęto w roku 1984.

W 1986 roku ZSAK PAN został generalnym wykonawcą Centralnego Programu Badawczo-Rozwojowego CPBR 8.6 „Mikrokomputerowe systemy wspomagania pracy twórczej” pod egidą Polskiej Akademii Nauk. Prowadzono tu prace dotyczące systemów doradczych, wspomagania projektowania i konstrukcji układów cyfrowych, tworzono pakiety narzędziowe wspomagające badania oraz dydaktykę. W zakładzie powstały między innymi: analizator modeli kolejkowych AMOK dla modelowania i oceny efektywności sieci systemów komputerowych, kolejne emulatory RTDS-8/16, mikrokomputer o rekonfigurowalnej architekturze ComPAN-P, przydatne w tworzeniu rozproszonych systemów sterowania.

Od 1971 roku ZSAK PAN wydawał kwartalnik „Podstawy Sterowania”. Czasopismo to miało charakter ogólnokrajowy i było redagowane w kilku językach. Jego nazwa została zmieniona na „ Archiwum Informatyki Teoretycznej i Stosowanej”, a następnie w 2005 roku na „Teoretical and Applied Informatics”, pod którą było wydawane do 2017 roku.
Dorobek Zakładu sprawił, że Uchwałą nr 2/89 Prezydium Polskiej Akademii Nauk z dnia 17 stycznie 1989 roku został on przekształcony w Instytut Informatyki Teoretycznej i Stosowanej Polskiej Akademii Nauk. Prof. Stefan Węgrzyn był kierownikiem Zakładu od początku jego istnienia, prowadził wymienione problemy węzłowe, a następnie był dyrektorem Instytutu nieprzerwanie do roku 2002, a w latach 2003–2006 dyrektorem do spraw naukowych.

W kwietniu 1996 roku, Centralna Komisja Do Spraw Tytułu Naukowego i Stopni Naukowych przyznała Instytutowi uprawnienia do nadawania stopnia naukowego doktora nauk technicznych w dyscyplinie informatyka.

W roku 1997  Instytut pierwszy raz uczestniczył w realizacji trzyletniego projektu europejskiego CRIT-2 w ramach programu ESPRIT (Czwartego Programu Ramowego) pt „Image Processing Algorithms for Computer Aided Toolmark Identification”. W roku 2007 konsorcjum trzech partnerów (Instytut Informatyki Teoretycznej i Stosowanej PAN, Akademia Techniczno-Humanistyczna oraz Politechnika Śląska) zrzeszonych w Śląskim Centrum Zaawansowanych Technologii uzyskało dofinansowanie na stworzenie środowiskowego laboratorium systemów wizyjnej eksploracji przestrzeni trójwymiarowej. Zakończenie realizacji tego projektu i otwarcie Laboratorium Eksploracji Przestrzeni 3D nastąpiło w połowie roku 2008. W latach 2018-2021 Instytut po raz pierwszy pełnił rolę koordynatora  projektu europejskiego, był to SerIoT – Secure and Safe Internet of Things w ramach programu H2020, realizowany w konsorcjum 15 instytucji z 8 krajów  europejskich.